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Mithilfe der Gefriertrocknung lassen sich thermolabile Materialien wie z.B. Proteine, Mikroorganismen, pharmazeutische Wirkstoffe, Gewebe und Plasma haltbar machen. In einer dreiteiligen Folge berichten wir über Grundlagen, Entwicklungen und Optimierung des Verfahrens. Lesen Sie hier Teil eins über die physikalischen Hintergründe zur Sublimation, eine Übersicht über die relevanten Komponenten einer Gefriertrocknungsanlage und das richtige Einfrieren.

Bei der Gefriertrocknung wird dem Produkt Wasser (in Form von Eis) oder ein anderes (gefrorenes) Lösemittel über den Weg der Sublimation entzogen. Anschließend werden die noch gebundenen Wassermoleküle durch Diffusion und Desorption entfernt.

Gefriertrocknung kann synonym auch als Lyophilisation bezeichnet werden. Bei einer gut kontrollierten Gefriertrocknung wird die Produkttemperatur während des gesamten Prozesses niedrig genug gehalten, um strukturelle Veränderungen in der getrockneten Produktmatrix zu verhindern, die sich negativ auf Aussehen und Eigenschaften auswirken können.

Produkte schonend trocknen mithilfe von Gefriertrocknung

Unter Sublimation versteht man den direkten Übergang eines Stoffes von der festen (Eis) in die gasförmige Phase unter Umgehung der flüssigen Phase (Wasser). Das Verständnis der physikalischen Hintergründe der Sublimation ist grundlegend für die erfolgreiche Anwendung der Gefriertrocknung. Das Phasendiagramm von Wasser beschreibt die Abhängigkeit der einzelnen Phasen (fest, flüssig, gasförmig) von Druck und Temperatur. Damit Sublimation stattfinden kann, sind niedrige Drücke nötig, für einen Phasenübergang ist Energie notwendig. Diese wird bei der Gefriertrocknung in Form von Wärme in das gefrorene System eingebracht. Die Sublimation in der Gefriertrocknung läuft folgendermaßen ab:

Ein Gefriertrocknungsprozess besteht aus mehreren Schritten: Zunächst wird die Probe vorbereitet und die Formulierung als Lösung oder Suspension in das entsprechende Packmittel (Vials, Flaschen, Schalen, Bulk) überführt. Anschließend wird der Gefriertrockner mit den Proben beladen. Das Einfrieren geschieht unter Atmosphärendruck. Die Primärtrocknung (Sublimation) findet unter Vakuum statt. Auch die Sekundärtrocknung (Diffusion und Desorption) läuft unter Vakuum. Gegebenenfalls ist ein Backfill (Einleiten von Inertgas) und das Verschließen unter Teilvakuum nötig. Anschließend kann das Produkt entnommen werden.

Ergebnis einer erfolgreichen Gefriertrocknung ist ein Produkt mit längerer Haltbarkeitsdauer und akzeptablem Gehalt, kurzer und vollständiger Rekonstitution sowie einem ansehnlichen Aussehen. Der Prozess sollte bei den definierten Parametern (Temperatur, Druck und Trocknungsdauer) reproduzierbar sein.

Die Hauptbestandteile eines Gefriertrockners sind ein Kühlsystem, ein Vakuumsystem, das Kontrollsystem sowie die Produktkammer oder ein Trockenrechen für Rundkolben, Flaschen, etc. und der Kondensator.

Das Kühlsystem kühlt den (Eis-)Kondensator im Inneren des Gefriertrockners. Es kann zudem zur Kühlung der Stellflächen verwendet werden, um das Produkt einzufrieren. Die Vakuumpumpe ist an den Kondensator angeschlossen.

Die Kontrollsysteme sind in verschiedenen Ausführungen erhältlich, die sich in der Auswahl an Funktionen unterscheiden. Die Überwachung von Temperatur und Druck gehören zur Standardausstattung, optional können z.B. eine Rezepturfunktion oder die Anzeige und Aufzeichnung des Prozessverlaufs integriert werden. Die Auswahl eines geeigneten Kontrollsystems richtet sich nach der Anwendung (z.B. Komplexität der Formulierung, Verwendung im Labor oder in der Produktion).

Die Produktkammer besteht entweder aus einem Trockenrechen mit Anschlussstutzen für Rundkolben, Flaschen usw. oder aus einer Kammer mit Stellflächen.

Der Kondensator ist die kälteste Stelle im System. Das Temperaturgefälle zwischen dem Produkt und der Kondensatoroberfläche bedingt ein Dampfdruckgefälle zwischen der Sublimationsfront im Produkt und der Eisschicht über dem Kondensator, welches zum Abscheiden des sublimierten Wasserdampfes am Kondensator führt (Abgabe von Wärmeenergie führt zum Übergang in die feste (Eis-) Phase). Das abgeschiedene Eis wird am Ende des Prozesses manuell entfernt (Abtau-Schritt).

Die erforderliche Kondensatortemperatur wird vom Gefrierpunkt und der kritischen Formulierungstemperatur des Produkts bestimmt. Das Kühlsystem muss in der Lage sein, die Temperatur des Kondensators konstant zu halten, da diese essentiell für die Druckkontrolle in der Trocknungskammer ist.

Bei Gefriertrocknern mit Stellflächen kann der Kondensator entweder innerhalb der Produktkammer (interner Kondensator) angeordnet sein oder in einer separaten Kammer (externer Kondensator), die über eine Rohrverbindung an die Produktkammer angeschlossen ist. Bei Anlagen mit einem Anschlussrohr für Flaschen oder Kolben stammt die nötige Energie zur Sublimation aus der Umgebung.

Kammersysteme besitzen in der Regel beheizbare Stellfächen, um den Trocknungsprozess zu kontrollieren bzw. voranzutreiben. Die Kühlung der Stellflächen ist ebenfalls möglich, um das Produkt in der Kammer einzufrieren.

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Die Einteilung kann z.B. nach dem Kammertyp erfolgen. Typisch ist etwa ein Trockner mit einem Anschlussrohr für Flaschen oder Kolben (Trockenrechen). Hier wird das Produkt üblicherweise außerhalb der Anlage eingefroren. Bei Stellflächengefriertrocknern wird das Produkt in Schalen oder in Vials auf den Stellflächen platziert. In kombinierten Systemen finden sich sowohl Stellflä-chen als auch Anschlussverbindungen für Kolben.

Eine andere gängige Einteilung ist nach Größe (Kapazität) und Anwendung – also Laborgeräte für R&D, Pilotanlagen für Prozessentwicklung und Scale-up sowie Produktionsanlagen. Oftmals werden Pilotanlagen neben Scale-up und Prozessentwicklung auch für Formulierungs-Entwicklungsarbeiten und Kleinansätze genutzt.

Die Auswahl eines geeigneten Gefriertrockners ist nicht nur von den Produkteigenschaften (Art, Form, Verwendungsart), sondern auch von zusätzlichen Parametern wie beispielsweise Packmittel, Stellflächengröße oder der nötigen Anzahl an Anschlüssen für Flaschen abhängig. Chargengröße, die Menge an zu entfernendem Eis sowie gegebenenfalls der Einsatz von organischen Lösungsmitteln muss ebenfalls mit berücksichtigt werden.

Jedes Produkt braucht ein passendes Packmittel. Die gängigsten Packmittel für gefriergetrocknete Produkte sind Flaschen, Vials und Schalen. Die Auswahl des Packmittels sollte so getroffen werden, dass die Produkthöhe ¾ Zoll (2 cm) nicht übersteigt. Spezifische Lösungen, z.B. für Anwendungen, wo Kontaminationsschutz eine besondere Rolle spielt, sind ebenfalls auf dem Markt, z.B. von Gore-Tex und Tyvek.

Für die Arbeit mit Vials stehen Transportschalen zur Verfügung, bei denen der Boden entfernt werden kann. Die Schale wird mit den Vials bestückt, auf die Stellfläche gebracht und anschließend wird der Boden herausgezogen. Dadurch berührt der Boden der Vials direkt die Stellfläche, wodurch die Wärmeübertragung ins Produkt erhöht wird. Für die Verarbeitung von toxischen Substanzen sind spezielle Sicherheitssysteme wie z.B. Glove-Boxen nötig.

Das Verständnis der physiko-chemischen Eigenschaften der eingesetzten Materialien ist die Grundvoraussetzung für die erfolgreiche Entwicklung eines Lyophilsationsprozesses. Nur wenige Formulierungen liegen kristallin vor, die meisten Bestandteile gefriergetrockneter Produkte sind amorph und bilden ein Glas, wenn sie eingefroren werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe in der Formulierung beeinflusst damit signifikant die thermischen Eigenschaften des Produkts und seine Fähigkeit, in einer angemessenen Zeit getrocknet zu werden.

Um ein Produkt erfolgreich zu trocknen, muss auf Basis der Formulierung ein passender Prozess (Zyklus) ausgewählt werden. Dieser Prozess umfasst alle Abschnitte der Gefriertrocknung (Einfrieren, Primär- und Sekundärtrocknung). Für jeden Abschnitt müssen spezifische Einstellungen von Temperatur, Druck und Zeitdauer definiert werden.

So führt die Lyophilisation zum Erfolg

Das Design des Zyklus ist für jedes Produkt spezifisch und muss daher für jede Formulierung abhängig von deren Zusammensetzung, der Chargengröße und des verwendeten Packmittels entwickelt werden. Es gibt kein Universalrezept, das für jedes Produkt funktioniert.

Bevor Vakuum angelegt und damit der Trocknungsprozess gestartet wird, muss der Ansatz vollständig durchgefroren sein. Ist dies nicht der Fall, kann sich das Produkt unter dem Einfluss des Vakuums ausdehnen und aus dem Probengefäß austreten. Bei einfachen Gefriertrocknern mit Trockenrechen wird der Ansatz zunächst in einer separaten Einheit gefroren und anschließend in den Trockner überführt. Zum Gefrieren können Standard-Gefrierschränke, Kältebäder oder flüssiger Stickstoff verwendet werden.

In einem Kältebad wird die Flasche mit dem Probenansatz unter kontinuierlichem Drehen eingefroren, sodass das Produkt entlang der Flaschenwände gefriert. Dies führt zu einer Maximierung der Oberfläche und gleichzeitig zu einer Minimierung der Produktdicke. Das Einfrieren bei aufrechter Position der Flasche hingegen würde zu einer hohen Produktdicke im Flaschenboden führen, was die Trocknung beeinträchtigen könnte. Zudem wäre die Flasche aufgrund der ungleichen Belastung anfälliger für Glasbruch.

Bei Gefriertrocknern mit Stellflächen besteht die Möglichkeit, den Ansatz direkt auf der Stellfläche einzufrieren. Hierbei kann die Formulierung in Vials abgefüllt sein, oder als Bulk in einer Produktschale.

Neue Dynamik in der Gefriertrocknung

Das Einfrieren auf den Stellflächen hat den Vorteil, dass die Kühlrate kontrolliert werden kann. Die Kühlrate bestimmt die Einfrierrate des Produkts und damit die Homogenität der Charge und Größe der gebildeten Eiskristalle. Wird eine Lösung abgekühlt, so findet zunächst eine Unterkühlung statt, nach Einsetzen der Nukleation (Bildung der Eiskristalle) dann der Aufbau der Eiskristalle. Nukleation findet aber nicht in allen Vials gleichzeitig statt, sodass eine langsame Einfrierrate sich positiv auf die Homogenität auswirkt.

Je mehr Zeit zur Kristallbildung zur Verfügung steht, desto größer sind die resultierenden Eiskristalle. Größere Eiskristalle führen zu einer schnelleren Trocknung durch die Bildung großer, zusammenhängender Poren, die einen schnelleren Abtransport des Wasserdampfes ermöglichen. Unterschiede im Nukleationsverhalten werden häufig beim Transfer des Prozesses vom Labor- ins Produktionsumfeld deutlich, da unter Reinraumbedingungen weniger Partikel vorhanden sind, die als Nukleationskeime wirken können.

Neue Aussichten mit der dynamischen Gefriertrocknung

Eine Besonderheit stellen biologische Produkte dar. Sie tolerieren zum Teil keine großen Eiskristalle, da sie dadurch zerstört würden (z.B. Zellen). Daher muss bei solch empfindlichen Materialien auf die Bildung kleiner Eiskristalle geachtet werden.

Lesen Sie in einem zweiten Teil, wie die kritische Formulierungstemperatur über das Design und die Optimierung eines Lyophilisationsprozesses entscheidet und welche Parameter für den Trocknungsprozess entscheidend sind. Der dritte und letzte Teil beschäftigt sich mit den Möglichkeiten zur Endpunktsbestimmung und der Zyklusoptimierung.

* Der Autor ist Mitarbeiter der SP Industries Inc.

Gefriertrocknung in der Pharma- und Biotechnologie

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